Bulas de Remédios

As bulas constantes no ER Clinic são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.

Apresentação

USO ADULTO Via de administração:intravenosa XIGRIS é apresentado em frascos contendo 5 mg ou 20 mg (ativada), na forma de pó estéril liofilizado branco ou praticamente branco para infusão intravenosa e é altamente solúvel em Agua Estéril para Injeção, ou Solução de Cloreto de Sódio a 0,9% Estéril. Cada frasco contém: Alfadrotrecogina (ativada)..5 ou 20 mg Excipientes : sacarose, cloreto de sódio e citrato (sistema tampão composto de ácido cítrico, citrato de sódio, ácido clorídrico e hidróxido de sódio). Acido clorídrico e/ou hidróxido de sódio podem ter sido adicionados durante a fabricação para ajuste de pH.

Indicações

XIGRIS [Alfadrotrecogina (ativada)) é indicado para a redução da mortalidade em pacientes adultos com sepse grave (sepse associada à disfunção orgânica aguda) que tenham um alto risco de morte. Não foi estabelecida a eficácia em pacientes adultos com sepse grave e baixo risco de morte. A segurança e eficácia em pacientes pediátricos com sepse grave não foram estabelecidas.

Contra-indicações

Xigris tem o potencial de aumentar o risco de sangramento. Xigris é contra-indicado em pacientes nas seguintes situações clínicas, nas quais o sangramento pode estar associado a alto risco de morte ou morbidade significante: - sangramento interno ativo - acidente vascular cerebral hemorragico recente (nos ultimos 3 meses) - cirurgia intracraniana ou intraespinhal recente (nos ultimos 2 meses), ou traumatismo cranio-encefalico grave - traumatismo com aumento de risco de sangramento e risco de vida - presença de cateter epidural - neoplasia intracraniana ou lesão de massa ou evidência de herniação cerebral Xigris é contra-indicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade á Alfadrotrecogina (ativada) ou a qualquer componente deste produto.

Advertências

SANGRAMENTO É O EFEITO ADVERSO GRAVE MAIS COMUM ASSOCIADO AO TRATAMENTO COM XIGRIS. CADA PACIENTE CONSIDERADO PARA O TRATAMENTO COM XIGRIS DEVE SER CUIDADOSAMENTE AVALIADO E OS BENEFÍCIOS PREVISTOS DEVEM SER RELACIONADOS COM OS RISCOS POTENCIAIS ASSOCIADOS AO TRATAMENTO. É PROVAVEL QUE CERTAS CONDIÇÕES, MUITAS DAS QUAIS LEVARAM Á EXCLUSÃO DE PACIENTES DOS ESTUDOS DE FASE III, AUMENTEM O RISCO DE SANGRAMENTO COM XIGRIS. PORTANTO, PARA PACIENTES QUE TÊM UMA OU MAIS DAS SEGUINTES CONDIÇÕES, O RISCO AUMENTADO DE SANGRAMENTO DEVE SER CUIDADOSAMENTE CONSIDERADO QUANDO SE DECIDIR USAR XIGRIS: À TERAPIA CONCOMITANTE COM HEPARINA ( MAIOR IGUAL A 15 UI/Kg/h) À CONTAGEM DE PLAQUETAS MENOR QUE 30.000x10 6 /L, MESMO QUE A CONTAGEM DE PLAQUETAS AUMENTE EM VIRTUDE DE TRANSFUSÕES À TEMPO DE PROTROMBINA - INR MAIOR QUE 3,0 À SANGRAMENTO GASTRINTESTINAL RECENTE (NAS +LTIMAS 6 SEMANAS) À ADMINISTRAÇÃO RECENTE DE TROMBOLÍTICOS (NOS +LTIMOS 3 DIAS) À ADMINISTRAÇÃO RECENTE DE ANTICOAGULANTES ORAIS OU DE INIBIDORES DA GLICOPROTEÍNA IIB/IIIA (NOS +LTIMOS 7 DIAS) À ADMINISTRAÇÃO RECENTE DE ASPIRINA EM DOSES MAIORES QUE 650 mg POR DIA OU DE OUTROS ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS (NOS +LTIMOS 7 DIAS) À ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL ISQUÊMICO RECENTE (NOS +LTIMOS 3 MESES) (VER CONTRA-INDICAÇÕES) À MALFORMAÇÃO ARTERIOVENOSA INTRACRANIANA OU ANEURISMA À DIATESE HEMORRAGICA CONHECIDA, EXCETO PARA COAGULOPATIA AGUDA DA SEPSE. À DOENÇA HEPATICA CRÈNICA AVANÇADA À QUALQUER OUTRA CONDIÇÃO EM QUE O SANGRAMENTO CONSTITUA UM RISCO SIGNIFICANTE OU TENHA O TRATAMENTO DIFICULTADO POR CAUSA DE SUA LOCALIZAÇÃO CASO OCORRA SANGRAMENTO CLINICAMENTE IMPORTANTE, A INFUSÃO DE XIGRIS DEVE SER IMEDIATAMENTE INTERROMPIDA. O USO CONTÍNUO DE OUTROS AGENTES QUE AFETEM O SISTEMA DE COAGULAÇÃO DEVE SER CUIDADOSAMENTE AVALIADO. UMA VEZ QUE A HEMOSTASIA ADEQUADA SEJA ATINGIDA, O USO CONTÍNUO DE XIGRIS PODE SER RECONSIDERADO. XIGRIS DEVE SER SUSPENSO 2 HORAS ANTES DA REALIZAÇÃO DE PROCEDIMENTOS CIR+RGICOS INVASIVOS OU PROCEDIMENTOS COM RISCO INERENTE DE SANGRAMENTO. UMA VEZ ATINGIDA A HEMOSTASIA ADEQUADA, XIGRIS PODE SER REINICIADO ATÉ 12 HORAS APËS PROCEDIMENTOS MAIS INVASIVOS OU CIRURGIAS, OU IMEDIATAMENTE APËS PROCEDIMENTOS MENOS INVASIVOS E NÃO COMPLICADOS. SE AVALIAÇÕES SEQ_ENCIAIS DA HEMOSTASIA MOSTRAREM DESCONTROLE OU PIORA DA COAGULOPATIA, INDICANDO AUMENTO SIGNIFICATIVO DO RISCO DE SANGRAMENTO, OS BENEFÍCIOS DA CONTINUIDADE DA INFUSÃO DEVEM SER CONSIDERADOS CONTRA O POTENCIAL AUMENTO DO RISCO DE SANGRAMENTO. IMUNOGENICIDADE - EM PACIENTES COM SEPSE GRAVE, A FORMAÇÃO DE ANTICORPOS ANTI-PROTEÍNA C ATIVADA FOI RARA (MENOR QUE 1% APËS UM CURSO +NICO DE TERAPIA). ESTES ANTICORPOS NÃO FORAM CAPAZES DE NEUTRALIZAR O EFEITO DA PROTEÍNA C ATIVADA NO TESTE DE TTPA. XIGRIS NÃO FOI READMINISTRADO A PACIENTES COM SEPSE GRAVE. NÃO FORAM DETECTADOS ANTICORPOS ANTI-PROTEÍNA C ATIVADA EM INDIVÍDUOS SADIOS, MESMO APËS A REPETIÇÃO DA ADMINISTRAÇÃO POR ATÉ 6 VEZES. PACIENTES COM CIRURGIA RECENTE E DISFUNÇÃO DE UM +NICO ORGÃO - EM CADA UM DOS DOIS ESTUDOS RANDOMIZADOS, PLACEBOS-CONTROLADOS, PROWESS E ADDRESS (ESTUDO RANDOMIZADO, DUPLO-CEGO, PLACEBO-CONTROLADO DE ADULTOS COM SEPSE GRAVE E BAIXO RISCO DE MORTE P. EX., PACIENTES COM APACHE II MENOR QUE 25 OU COM APENAS UMA DISFUNÇÃO ORG-NICA INDUZIDA PELA SEPSE), UMA ANALISE POST-HOC MOSTROU QUE A MORTALIDADE INTRA-HOSPITALAR AOS 28 DIAS FOI MAIOR EM PACIENTES TRATADOS COM Alfadrotrecogina (ATIVADA) QUE NO GRUPO PLACEBO PARA A SUB-POPULAÇÃO DE PACIENTES COM DISFUNÇÃO ORG-NICA +NICA E CIRURGIA RECENTE. NO ESTUDO PROWESS, A ANALISE DA MORTALIDADE POR TODAS AS CAUSAS AOS 28 DIAS PARA OS PACIENTES COM DISFUNÇÃO ORG-NICA +NICA E CIRURGIA RECENTE FOI DE 10/49 E 8/49 PARA OS PACIENTES EM Alfadrotrecogina (ATIVADA) E EM PLACEBO, RESPECTIVAMENTE (p = 0,60*). A MORTALIDADE INTRA-HOSPITALAR FOI DE 14/48 E 8/47 PARA OS PACIENTES Alfadrotrecogina E EM PLACEBO, RESPECTIVAMENTE (p = 0,16*). NO ESTUDO ADDRESS, A MORTALIDADE TOTAL DOS PACIENTES CIR+RGICOS COM INSUFICIÊNCIA EM UM +NICO ËRGÃO FOI DE 67/323 (NO PERÍODO DE 28 DIAS) EM PACIENTES TRATADOS COM Alfadrotrecogina E DE 44/313 EM PACIENTES TRATADOS COM PLACEBO (p = 0,03*). A MORTALIDADE INTRA-HOSPITALAR FOI DE 76/325 E 62/314 PARA OS PACIENTES EM Alfadrotrecogina (ATIVADA) E EM PLACEBO, RESPECTIVAMENTE (p = 0,26*). PARA TODOS OS PACIENTES INCLUSOS NO ESTUDO ADDRESS (N = 2640), A MORTALIDADE GERAL AOS 28 DIAS FOI 18,5% PARA O GRUPO EM Alfadrotrecogina (ATIVADA) E 17% PARA O GRUPO PLACEBO (p = 0,34). A MORTALIDADE INTRA-HOSPITALAR FOI DE 20,6% PARA O BRAÇO Alfadrotrecogina (ATIVADA) E DE 20,5% PARA OS PACIENTES EM PLACEBO (p = 0,98). * TESTE DE QUI-QUADRADO SEM O AJUSTE PARA COMPARAÇÕES MULTIPLAS. CARCINOGÊNESE, MUTAGÊNESE E DANOS Á FERTILIDADE - NÃO FORAM REALIZADOS ESTUDOS ANIMAIS EM LONGO PRAZO PARA AVALIAR O POTENCIAL CARCINOGÊNICO DE XIGRIS. XIGRIS NÃO FOI MUTAGÊNICO EM ESTUDO IN VIVO DE MICRON+CLEOS EM CAMUNDONGOS, NEM EM ESTUDO IN VITRO DE ABERRAÇÃO CROMOSSÈMICA EM LINFËCITOS HUMANOS, COM OU SEM ATIVAÇÃO METABËLICA HEPATICA DE RATO. O POTENCIAL DE XIGRIS EM PREJUDICAR A FERTILIDADE NÃO FOI AVALIADO EM ANIMAIS MACHOS OU FÊMEAS. ATENÇÃO: ESTE MEDICAMENTO CONTÉM AÇ+CAR (SACAROSE), PORTANTO, DEVE SER USADO COM CAUTELA EM PORTADORES DE DIABETES.

Uso na gravidez

(CATEGORIA C) - XIGRIS NÃO FOI TESTADO EM ESTUDOS DE REPRODUÇÃO COM ANIMAIS. NÃO SE SABE SE XIGRIS PODE CAUSAR DANO FETAL QUANDO ADMINISTRADO EM MULHERES GRAVIDAS OU SE PODE AFETAR A CAPACIDADE DE REPRODUÇÃO. XIGRIS DEVE SER ADMINISTRADO A GESTANTES SOMENTE SE NECESSARIO. MÃES LACTANTES - NÃO É CONHECIDO SE XIGRIS É EXCRETADO NO LEITE HUMANO OU ABSORVIDO APËS INGESTÃO. DADO QUE MUITAS DROGAS PODEM SER EXCRETADAS NO LEITE HUMANO E TÊM POTENCIAL DE OCASIONAR EFEITOS ADVERSOS NO LACTENTE, DEVE-SE OPTAR PELA SUSPENSÃO DA AMAMENTAÇÃO OU DA DROGA, LEVANDO EM CONSIDERAÇÃO OS BENEFÍCIOS DA DROGA PARA A MÃE.

Interações medicamentosas

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM XIGRIS EM PACIENTES COM SEPSE GRAVE NÃO FORAM ESTUDADAS. DEVE-SE TER CAUTELA QUANDO XIGRIS FOR USADO COM OUTRAS DROGAS QUE AFETEM A HEMOSTASIA (VER ADVERTÊNCIAS). NOS ESTUDOS FASE III, APROXIMADAMENTE 2/3 DOS PACIENTES RECEBERAM BAIXAS DOSES PROFILATICAS DE HEPARINA. APARENTEMENTE, O USO CONCOMITANTE DE XIGRIS E DE BAIXAS DOSES PROFILATICAS DE HEPARINA NÃO AFETOU A SEGURANÇA. SEU EFEITO SOBRE A EFICACIA DE XIGRIS NÃO FOI AVALIADO EM UM ESTUDO CLÍNICO CONTROLADO RANDOMIZADO. INTERAÇÃO DROGA/TESTE DE LABORATËRIO - XIGRIS PRATICAMENTE NÃO INTERFERE COM O TEMPO DE PROTROMBINA (TP). O PROLONGAMENTO DO TEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL ATIVADA (TTPA) EM PACIENTES COM SEPSE GRAVE RECEBENDO XIGRIS PODE DECORRER DE COAGULAPATIA DE BASE, EFEITO FARMACODIN-MICO DA Alfadrotrecogina (ATIVADA) OU DE OUTRAS MEDICAÇÕES EM USO. A INFLUÊNCIA DA Alfadrotrecogina (ATIVADA) SOBRE O TTPA DEPENDE DOS REAGENTES E EQUIPAMENTOS EMPREGADOS NA REALIZAÇÃO DO TESTE, ALÉM DO TEMPO DECORRIDO ENTRE A COLHEITA DA AMOSTRA E A REALIZAÇÃO DO TESTE, UMA VEZ QUE A Alfadrotrecogina (ATIVADA) PRESENTE NO PLASMA É GRADUALMENTE NEUTRALIZADA POR INIBIDORES ENDËGENOS. DEVIDO A ESTAS VARIAVEIS BIOLËGICAS E ANALÍTICAS, O TTPA NÃO DEVE SER USADO PARA AVALIAR O EFEITO FARMACODIN-MICO DO XIGRIS. A INTERPRETAÇÃO DA DETERMINAÇÃO SERIADA DO TP E/OU TTPA DEVE TOMAR ESTAS VARIAVEIS EM CONSIDERAÇÃO. XIGRIS TAMBÉM PODE AFETAR TESTES DE COAGULAÇÃO BASEADOS NO TTPA (TESTES DOS FATORES VIII, IX, E XI). XIGRIS NÃO INTERFERE COM OS TESTES BASEADOS NO TP (TESTES DOS FATORES II, V, VII E X).

Reações adversas / Efeitos colaterais

EM DOIS ESTUDOS CLÍNICOS PLACEBOS-CONTROLADOS (ESTUDO FASE II COM DOSE VARIAVEL E DO ESTUDO DE REGISTRO DE FASE III [PROWESS)), FORAM AVALIADOS 1821 PACIENTES ADULTOS COM SEPSE GRAVE. FORAM INCLUÍDOS PACIENTES COM IDADE DE 18 A 96 ANOS (IDADE MÉDIA DE 60,5 ANOS), SENDO QUE MULHERES E CAUCASIANOS COMPUNHAM 42% E 82% DA POPULAÇÃO RESPECTIVAMENTE. UM TOTAL DE 940 PACIENTES FORAM RANDOMIZADOS E RECEBERAM Alfadrotrecogina (ATIVADA). A MAIORIA DOS PACIENTES RECEBEU UMA DOSE DE 24 mcg/Kg/h ADMINISTRADA A VELOCIDADE DE INFUSÃO CONSTANTE DURANTE 96 HORAS. UM TOTAL DE 2378 PACIENTES ADULTOS COM SEPSE GRAVE RECEBERAM Alfadrotrecogina (ATIVADA) NO ESTUDO MULTICÊNTRICOS ABERTO DE FASE III B (ENHANCE). O SANGRAMENTO É UMA REAÇÃO ADVERSA COMUM EM PACIENTES COM SEPSE GRAVE. EM ESTUDO FASE II PLACEBO-CONTROLADO E NO ESTUDO PROWESS, 23,9% DOS PACIENTES TRATADOS COM Alfadrotrecogina (ATIVADA), APRESENTARAM PELO MENOS UM EVENTO DE SANGRAMENTO, CONTRA 17,3% NOS PACIENTES QUE RECEBERAM PLACEBO. EQUIMOSES E HEMORRAGIAS DO TRATO GASTRINTESTINAL FORAM AS MODALIDADES MAIS COMUNS DE SANGRAMENTO, EM AMBOS OS GRUPOS. NOS ESTUDOS DE FASE II, ESTUDO PROWESS E ENHANCE, OS EVENTOS GRAVES DE SANGRAMENTO INCLUIRAM: QUALQUER HEMORRAGIA INTRACRANIANA, QUALQUER FATOR OU SANGRAMENTO COM RISCO DE MORTE, QUALQUER SANGRAMENTO QUE NECESSITASSE ADMINISTRAÇÃO DE MAIOR OU IGUAL A 3 UNIDADES DE CONCENTRADO DE HEMACIAS POR DIA EM 2 DIAS CONSECUTIVOS, OU QUALQUER EVENTO DE SANGRAMENTO AVALIADO COMO GRAVE PELO INVESTIGADOR. A TABELA 1 LISTA A PORCENTAGEM DE PACIENTES QUE APRESENTARAM EVENTO DE SANGRAMENTO GRAVE EM RELAÇÃO AO LOCAL DA HEMORRAGIA DURANTE A INFUSÃO DA DROGA NO ESTUDO (DEFINIDO COMO A DURAÇÃO DA INFUSÃO MAIS O DIA SEGUINTE INTEIRO APËS O TÉRMINO DA INFUSÃO). TABELA 1: N+MERO DE PACIENTES APRESENTANDO UM EVENTO DE SANGRAMENTO GRAVE POR LOCAL DE HEMORRAGIA DURANTE O PERÍODO DE INFUSÃO DA DROGA EM ESTUDO (1) LOCAL DE HEMORRAGIA Alfadrotrecogina (ATIVADA) [ESTUDOS FASE II E PROWESS) PLACEBO[ESTUDOS FASE II E PROWESS) Alfadrotrecogina (ATIVADA) ESTUDO ENHANCE [ABERTO) N = 940 N = 881 N = 2378 GRASTRINTESTINAL 7 (0,7%) 4 (0,5%) 19 (0,8%) INTRA-ABDOMINAL 2 (0,2%) 3 (0,3%) 18 (0,8%) INTRATORACICA 4 (0,4%) 0 11 (0,5%) RETROPERITONEAL 3(0,3%) 0 4 (0,2%) SISTEMA NERVOSO CENTRAL 2 2 (0,2%) 0 15 (0,6%) GENITOURINARIA 2 (0,2%) 0 0 PELE/PARTES MOLES 2 (0,2%) 0 16 (0,7%) NASOFARÍNGEA 0 0 4 (0,2%) OSSOS/ARTICULAÇÕES 0 0 1 (0,04%) LOCAIS NÃO CONHECIDOS (3) 1 (0,1%) 1 (0,1%) 6 (0,3%) TOTAL 23 (2,4%)* 8 (0,9%) 85 (3,6%) (4) 1 O PERÍODO DA INFUSÃO DA DROGA EM ESTUDO É DEFINIDO COMO A DATA DO INÍCIO DO ESTUDO DA DROGA ATÉ A DATA DA INTERRUPÇÃO DO ESTUDO DA DROGA MAIS O DIA SEGUINTE INTEIRO. 2 OS SANGRAMENTOS NO SNC INCLUEM QUALQUER SANGRAMENTO NO SNC, INCLUINDO OS SEGUINTES TIPOS DE HEMORRAGIA: PETEQUIAL, PARENQUIMATOSA, SUBARACNËIDE, SUBDURAL E AVC COM TRANSFORMAÇÃO HEMORRAGICA. 3 PACIENTES QUE NECESSITEM DA ADMINISTRAÇÃO DE ( 3 UNIDADES DE CONCENTRADO DE HEMACIAS POR DIA, POR 2 DIAS CONSECUTIVOS, SEM IDENTIFICAÇÃO DO LOCAL DO SANGRAMENTO. 4 NO ESTUDO ENHANCE, SEIS PACIENTES APRESENTARAM EVENTOS DE SANGRAMENTOS M+LTIPLOS GRAVES, DURANTE O PERÍODO DE INFUSÃO DA DROGA EM ESTUDO (FORAM OBSERVADOS 94 EVENTOS EM 85 PACIENTES). * DO PONTO DE VISTA ESTATÍSTICO, SIGNIFICANTEMENTE DIFERENTE DO PLACEBO. NOS ESTUDOS CLÍNICOS PLACEBOS-CONTROLADOS DE FASE II E NO ESTUDO PROWESS, AS TAXAS DE SANGRAMENTOS GRAVES DURANTE O PERÍODO DE 28 DIAS FORAM DE 3,6% NOS PACIENTES TRATADOS COM Alfadrotrecogina (ATIVADA) E 2,0% NOS PACIENTES TRATADOS COM PLACEBO. A INCIDÊNCIA DE SANGRAMENTO NO SNC DURANTE O PERÍODO DE ESTUDO DE 28 DIAS FOI DE 0,2% EM PACIENTES TRATADOS COM Alfadrotrecogina (ATIVADA) E 0,1% EM PACIENTES TRATADOS COM PLACEBO. NO ESTUDO ABERTO ENHANCE, A INCIDÊNCIA DE EVENTOS GRAVES DE SANGRAMENTO DURANTE O PERÍODO DE ESTUDO DE 28 DIAS, FOI DE 6,5%. A INCIDÊNCIA DE SANGRAMENTO NO SNC DURANTE O PERÍODO DE ESTUDO DE 28 DIAS FOI DE 1,5%. EM UM ESTUDO RANDOMIZADO PLACEBO-CONTROLADO EM PACIENTES ADULTOS COM SEPSE GRAVE E COM BAIXO RISCO DE MORTE (ESTUDO ADDRESS), O PERCENTUAL DE PACIENTES QUE APRESENTARAM AO MENOS 1 (UM) EVENTO DE SANGRAMENTO FOI DE 10,9% EM PACIENTES TRATADOS COM Alfadrotrecogina (ATIVADA) E DE 6,4% EM PACIENTES TRATADOS COM PLACEBO (p( 0,001). OS EVENTOS DE SANGRAMENTO INCLUÍRAM: SANGRAMENTOS GRAVES, SANGRAMENTOS AVALIADOS PELO INVESTIGADOR COMO SENDO POSSIVELMENTE RELACIONADOS COM A DROGA EM ESTUDO, SANGRAMENTOS ASSOCIADOS Á NECESSIDADE DE SE FAZER UMA TRANSFUSÃO DE GLËBULOS VERMELHOS E SANGRAMENTOS QUE LEVARAM Á INTERRUPÇÃO DO ESTUDO DA DROGA. A TABELA 2 MOSTRA, NO ESTUDO ADDRESS, O PERCENTUAL DE PACIENTES TRATADOS, APRESENTANDO SANGRAMENTOS GRAVES E SANGRAMENTOS NO SNC. O PERCENTUAL DE PACIENTES APRESENTANDO SANGRAMENTO GRAVE POR LOCAL DA HEMORRAGIA FOI SIMILAR AO OBSERVADO NOS ESTUDOS FASE 2 E PROWESS. TABELA 2: TAXAS DE SANGRAMENTOS SÉRIOS NO ESTUDO ADDRESS Alfadrotrecogina (ATIVADA) N = 1317 PLACEBO N = 1293 TOTAL DE SANGRAMENTOS GRAVES (1) PERÍODO DE INFUSÃO DA DROGA EM ESTUDO (2) 31 (2,4%)* 15 (1,2%) PERÍODO DE ESTUDO DE 28 DIAS û SANGRAMENTO NO SNC (3) 51 (3,9%)* 28 (2,2%) PERÍODO DE INFUSÃO DA DROGA EM ESTUDO (2) 4 (0,3%) 3 (0,2%) PERÍODO DE ESTUDO DE 28 DIAS 6 (0,5%) 5 (0,4%) 1 SANGRAMENTOS GRAVES, INCLUINDO QUALQUER SANGRAMENTO FATAL, COM RISCO DE MORTE, SANGRAMENTO NO SNC OU QUALQUER OUTRO SENDO AVALIADO COMO GRAVE PELO INVESTIGADOR. 2 O PERÍODO DE INFUSÃO DA DROGA EM ESTUDO É DEFINIDO COMO O ESTUDO DO DIA 0 ATÉ O ESTUDO DO DIA 6. 3 OS SANGRAMENTOS NO SNC INCLUEM QUALQUER SANGRAMENTO NO SNC, INCLUINDO OS SEGUINTES TIPOS DE HEMORRAGIA: PETEQUIAL, PARENQUIMATOSA, SUBARACNËIDE, SUBDURAL E AVC COM TRANSFORMAÇÃO HEMORRAGICA. * DO PONTO DE VISTA ESTATÍSTICO, SIGNIFICANTEMENTE DIFERENTE DO PLACEBO. OUTRAS REAÇÕES ADVERSAS VARIOS EVENTOS CLÍNICOS APRESENTADOS PELOS PACIENTES PODEM REPRESENTAR MANIFESTAÇÕES DIRETAS DA SEPSE E NÃO RELACIONADAS, NECESSARIAMENTE, AO TRATAMENTO COM Alfadrotrecogina (ATIVADA). NOS ESTUDOS CLÍNICOS, EXCETUANDO-SE OS EVENTOS HEMORRAGICOS, NÃO HOUVE OUTRO QUALQUER EVENTO ADVERSO QUE SUGERISSE UMA ASSOCIAÇÃO CAUSAL COM Alfadrotrecogina (ATIVADA).

Posologia

XIGRIS deve ser administrado por via intravenosa em uma velocidade de infusão de 24 mcg/kg/h, numa duração total de infusão de 96 horas. Não é recomendado o ajuste de dose baseado em parâmetros clínicos ou laboratoriais (ver PRECAUÇÕES). Se a infusão for interrompida, XIGRIS deve ser reiniciado na velocidade de infusão de 24 mcg/kg/h. Não são recomendadas titulação de dose ou dose em bolus de XIGRIS. Na eventualidade de ocorrer sangramento clinicamente importante, suspender imediatamente a infusão (ver ADVERTÊNCIAS). Outros grupos - em pacientes adultos com sepse grave, não foram detectadas diferenças clinicamente significantes na depuração plasmática de XIGRIS com relação a idade, sexo, função hepática ou renal, indicando-se que não é necessário ajuste de dose baseado nesses critérios. CALCULO DA DOSE Para efetuar o calculo da dose, deve-se usar a concentração/velocidade de infusão padrão de 24 mcg/kg/h, numa duração total de infusão de 96 horas. Porém, o tempo limite para o uso da solução intravenosa, incluindo preparação e administração é de 14 horas. Após este período, qualquer sobra deve ser desprezada e uma nova bolsa deve ser preparada. Cálculo para cada bolsa de infusão (período de 12 horas) Multiplicar a dose-padrão de XIGRIS (24 mcg/kg/h) pelo peso atual do paciente (em quilogramas) e multiplicar pelo período da infusão (ex. 12 horas), como mostra o exemplo abaixo: Ex.: 24 mcg/Kg/h x 70Kg x 12h = 20160 mcg = aproximadamente 20000 mcg = 20 mg OBS: neste passo é preciso aproximar a dose para o múltiplo de 5 mais próximo (i.e. 5, 10, 15, 20, etc.) - não há risco de superdose ou sub-dose pois essa diferença será compensada no cálculo da velocidade de infusão. Volume da bolsa e concentração da solução de infusão Utilizando a quantidade calculada no passo anterior (aproximada para um múltiplo de 5), o volume da bolsa de infusão deve ser escolhido de modo a permitir uma concentração da solução final entre 100 e 200 mcg/mL: Ex: 20mg podem ser diluídos em volumes totais entre 100 e 200 mL, perfazendo concentrações de 200 mcg/mL a 100mcg/mL, respectivamente. Em nosso exemplo, faremos a opção de 200 mL (concentração de 100 mcg/mL). Cálculo da velocidade de infusão Multiplicar a dose-padrão de XIGRIS (24 mcg/kg/h) pelo peso do paciente (em quilogramas) e dividir pela concentração da bolsa de infusão. O resultado será a velocidade infusão (em mL) por hora: Ex. : Paciente com 70 Kg, bolsa com 20 mg em 200 mL (100 mcg/mL) (24 mcg/Kg/h x 70Kg) ( 100 mcg/mL = 16,8 mL/h. Essas infusões devem ser repetidas até completar o tratamento de 96 horas. NOTA: Em nosso exemplo, uma bolsa inicialmente calculada para 12 horas vai durar, na realidade, 11h e 54 min (por conta do arredondamento no primeiro cálculo). Outros pesos podem levar a diferenças ainda maiores, para mais ou para menos, no tempo de duração de cada bolsa. Qualquer volume não infundido após a 12 horas do preparo da solução deve ser descartado e, se necessário, uma nova bolsa deve ser preparada para completar o tratamento.

Superdosagem

Em estudos clínicos, houve um relato de superdose (ativada). Este paciente com sepse grave recebeu uma dose de 181 mcg/kg/h durante 2 horas. Não houve evento adverso grave associado à superdose. Experiência pós-lançamento: Houve relatos de superdose acidental. Na maioria dos casos (no qual estão incluídos pacientes recebendo até 60 vezes a velocidade de administração recomendada), nenhuma reação foi observada. Nos outros relatos, os eventos observados foram consistentes com os efeitos conhecidos da droga e/ou seqüela de uma condição de base (ex.: sepse grave). Não se conhece antídoto para XIGRIS. Em caso de superdose, suspender imediatamente a infusão e monitorar rigorosamente complicações hemorrágicas (ver Farmacocinética humana). ATENÇÃO: ESTE É UM MEDICAMENTO NOVO E, EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICACIA E SEGURANÇA ACEITAVEIS PARA A COMERCIALIZAÇÃO, EFEITOS INDESEJAVEIS E NÃO CONHECIDOS PODEM OCORRER. NESTE CASO, INFORME SEU MÉDICO.

Características farmacológicas

Descrição : XIGRIS [Alfadrotrecogina (ativada)) é uma forma recombinante da proteína C ativada humana. Uma linhagem de células humanas, contendo o ADN complementar do zimogênio da proteína C humana inativa, secreta essa proteína no meio de fermentação. A fermentação é realizada em um meio nutriente contendo sulfato de geneticina, sendo que este antibiótico não é detectável no produto final. A proteína C humana é ativada enzimaticamente pela clivagem com trombina e, subseqüentemente, purificada. A Alfadrotrecogina (ativada) é uma protease com a mesma seqüência de aminoácidos da proteína C ativada endógena. A Alfadrotrecogina (ativada) é uma glicoproteína com peso molecular de aproximadamente 55 kilodaltons, constituída por uma cadeia leve e uma cadeia pesada ligadas por uma ponte de dissulfeto. A Alfadrotrecogina (ativada) e a proteína C ativada endógena possuem os mesmos sítios de glicosilação, embora existam diferenças nas estruturas de glicosilação. Farmacologia clínica Farmacologia geral: A sepse grave, definida como sepse associada à disfunção aguda de órgãos, é resultado das respostas pró-inflamatória e pró-coagulante generalizadas do hospedeiro contra uma infecção. As respostas pró-inflamatória e pró-coagulante à infecção estão firmemente ligadas. Citocinas pró-inflamatórias (ex. fator de necrose tumoral, interleucina-1) são capazes de ativar a coagulação e inibir a fibrinólise enquanto que a trombina, uma molécula pró-coagulante, é capaz de estimular múltiplas vias inflamatórias. A proteína C ativada é um importante modulador da resposta sistêmica do hospedeiro à infecção. A proteína C ativada exerce um efeito antitrombótico pela inibição dos fatores Va e VIIIa. Dados in vitro indicam que, em concentrações supraterapêuticas, a proteína C ativada tem ação pró-fibrinolítica indireta, por impedir a ação do inibidor do ativador de plasminogênio-1 (PAI-1). Dados in vitro indicam que concentrações terapêuticas de proteína C ativada exercem efeito antiinflamatório, limitando a resposta quimiotática leucocitária às citocinas inflamatórias, através do bloqueio dos receptores da proteína C ativada na membrana dos leucócitos. Adicionalmente, dados in vivo usando doses terapêuticas de proteína C ativada, mostraram uma redução nas interações entre os leucócitos e o endotélio microvascular. Outras funções leucocitárias não foram afetadas, tais como a fagocitose bacteriana. Farmacodinâmica : Em dois estudos placebos-controlados em indivíduos saudáveis que receberam uma dose única de endotoxina intravenosa, a Alfadrotrecogina (ativada) não inibiu a resposta inicial das citocinas à endotoxina (demonstrado pelas dosagens de fator de necrose tumoral e interleucinas IL-1, IL-6 e IL-8). Em um estudo, a Alfadrotrecogina (ativada) preveniu o desenvolvimento de endotoxinas indutoras de hipotensão. Em um estudo placebo-controlado em indivíduos saudáveis que receberam uma dose única de endotoxina intrapulmonar, a Alfadrotrecogina (ativada) não inibiu a resposta à endotoxina, mas diminuiu o acúmulo de neutrófilos no espaço alveolar. A Alfadrotrecogina (ativada) não reduziu a elevação do PAI-1 induzida por endotoxina nestes três estudos placebos-controlados realizados em indivíduos saudáveis. Em um estudo clínico placebo-controlado em pacientes com sepse grave, a Alfadrotrecogina (ativada) exerceu efeito antitrombótico pela limitação da produção de trombina e melhora da coagulopatia associada à sepse, demonstrada pela rápida normalização dos marcadores da coagulação e da fibrinólise. A Alfadrotrecogina (ativada) produziu declínios mais rápidos dos marcadores trombóticos, (dímero-D, a protrombina F1.2, e o complexo trombina-antitrombina) e aumentos mais rápidos dos níveis de proteína C e antitrombina. A Alfadrotrecogina (ativada) também recuperou o potencial fibrinolítico endógeno, evidenciado pela maior rapidez da normalização dos níveis de plasminogênio e rápido declínio nos níveis de PAI-1. Adicionalmente, pacientes com sepse grave, tratados com Alfadrotrecogina (ativada), tiveram um declínio mais rápido dos níveis de IL-6, condizendo com a redução da resposta inflamatória. Farmacocinética humana: A Alfadrotrecogina (ativada) e a proteína C ativada endógena são inativadas, no plasma, por inibidores endógenos de proteases, mas o mecanismo de depuração plasmática ainda é desconhecido. As concentrações plasmáticas de proteína C ativada endógena, em indivíduos sadios e em pacientes com sepse grave, estão geralmente abaixo dos limites de detecção e não influenciam significantemente a farmacocinética da Alfadrotrecogina (ativada). Em indivíduos sadios, mais de 90% da concentração plasmática no estado de equilíbrio é atingido em até 2 horas após o início da infusão intravenosa contínua (ativada). Ao término da infusão, o declínio da concentração (ativada) no plasma é bifásico, composto de uma fase inicial rápida (t1/2 alfa = 13 minutos) e uma segunda fase mais lenta (t1/2 beta = 1,6 hora). A curta meia-vida de 13 minutos corresponde a aproximadamente 80% da área sob a curva de concentração plasmática e determina o rápido aumento inicial da concentração plasmática de proteína C ativada para o estado de equilíbrio. As concentrações plasmáticas de proteína C ativada no estado de equilíbrio são proporcionais à velocidade de infusão, num intervalo que varia de 12 mcg/kg/h até 48 mcg/kg/h. Em pacientes com sepse grave, infusões de 12 mcg/kg/h a 30 mcg/kg/h (ativada) produzem rapidamente concentrações plasmáticas estáveis (Css) proporcionais às velocidades de infusão. No estudo Fase III, a farmacocinética da Alfadrotrecogina (ativada) foi avaliada em 342 pacientes com sepse grave administrada em infusão contínua de 96 horas a 24 mcg/kg/h. O estado de equilíbrio foi obtido dentro de 2 horas após o início da infusão. Na maioria dos pacientes, os níveis de proteína C ativada após 2 horas do término da infusão caíram abaixo dos limites de quantificação de ensaio de 10 ng/mL, sugerindo rápida eliminação da Alfadrotrecogina (ativada) da circulação sistêmica.

Resultados de eficácia

A Alfadrotrecogina (ativada) foi estudada em um protocolo clínico de Fase III internacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e placebo-controlado (PROWESS) no qual 1690 pacientes com sepse grave receberam Alfadrotrecogina (ativada) (n=850) ou placebo (n=840). Os pacientes iniciaram a Alfadrotrecogina (ativada) ou placebo no período de até 48 horas do início da primeira disfunção orgânica induzida pela sepse. A duração média da disfunção orgânica antes do tratamento foi de 18 horas. Pacientes tratados com Alfadrotrecogina (ativada) tiveram um melhor índice de sobrevivência aos 28 dias, comparado aos que receberam placebo. Aos 28 dias, os índices gerais de mortalidade foram 24,7% para o grupo tratado com Alfadrotrecogina (ativada) e 30,8% para o grupo que recebeu placebo (p=0,005). A Alfadrotrecogina (ativada) reduziu o risco de morte em 19,4% e aumentou as chances de sobrevivência em 38,1%. Esses resultados indicam que, no estudo PROWESS, uma vida foi salva para cada 16 pacientes tratados com Alfadrotrecogina (ativada). A sobrevida após 28 dias foi avaliada em um estudo de acompanhamento dos sobreviventes do estudo PROWESS. A mortalidade hospitalar foi significantemente mais baixa em pacientes tratados com Alfadrotrecogina (ativada) do que em pacientes do grupo placebo (29% versus 35%; p=0,023). A sobrevivência aos 90 dias foi significantemente melhor em pacientes tratados com Alfadrotrecogina (ativada) do que em pacientes tratados com placebo (log rank p=0,048). Quando comparados aos pacientes que receberam placebo, os pacientes tratados com Alfadrotrecogina (ativada) tiveram vantagem de sobrevida por um período de até 30 meses (log rank p=0,097). No estudo Fase IIIb multinacional aberto (sem placebo) ENHANCE, 2378 pacientes adultos com sepse grave receberam a Alfadrotrecogina (ativada). Os critérios de inclusão foram similares àqueles utilizados no estudo PROWESS. Os pacientes iniciaram a Alfadrotrecogina (ativada) no período de até 48 horas do início da primeira disfunção orgânica induzida pela sepse. A duração média da disfunção orgânica antes do início do tratamento foi de 25 horas. Após 28 dias, a taxa de mortalidade foi de 25,3%. A taxa de mortalidade foi menor em pacientes tratados dentro das primeiras 24 horas da disfunção orgânica, comparada com aqueles tratados após 24 horas da primeira disfunção orgânica, mesmo após o ajuste para diferentes gravidades de quadro clínico.

Modo de usar

Instruções de preparação e administração : Uso de técnica asséptica 1. Usar técnicas assépticas apropriadas durante a preparação de XIGRIS para administração intravenosa. 2. Calcular a dose e o número necessário de frascos de XIGRIS. Cada frasco de XIGRIS contém 5 mg ou 20 mg de XIGRIS. O frasco contém um excesso de XIGRIS para facilitar a retirada da quantidade declarada no rótulo. 3. Antes da administração, os frascos de 5 mg devem ser reconstituídos com 2,5 mL de Agua Estéril para Injeção, USP, e os frascos de 20 mg de XIGRIS devem ser reconstituídos com 10 mL de Agua Estéril para Injeção, USP. A concentração resultante da solução é de aproximadamente 2 mg/mL de XIGRIS. Adicionar lentamente a Agua Estéril para Injeção, USP ao frasco e evitar a inversão ou agitação do frasco. Girar delicadamente cada frasco até que o pó esteja completamente dissolvido. 4. A solução reconstituída de XIGRIS deve ser posteriormente diluída com Solução Estéril de Cloreto de Sódio 0,9% para Injeção. Retirar lentamente do frasco a quantidade apropriada da solução reconstituída de XIGRIS. Adicionar à bolsa de infusão preparada com Cloreto de Sódio 0,9% estéril para injeção. Quando adicionar XIGRIS à bolsa de infusão, direcionar a corrente de líquido para a parede da bolsa para minimizar a agitação da solução. Inverter delicadamente a bolsa de infusão para obter uma solução homogênea. Não transportar a bolsa de infusão usando sistemas de liberação mecânicos. 5. Devido ao fato de XIGRIS não conter conservantes antibacterianos, a solução intravenosa deve ser preparada imediatamente após a reconstituição de XIGRIS no(s) frasco(s). Se o frasco de XIGRIS reconstituído não for usado imediatamente, este pode ser mantido à temperatura ambiente controlada de 15º a 30ºC, devendo ser usado dentro de 3 horas após a reconstituição. 6. Produtos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração. 7. Ao utilizar bomba de infusão intravenosa para administrar a droga, a solução reconstituída de XIGRIS é tipicamente diluída dentro de uma bolsa de infusão com Cloreto de Sódio 0,9% estéril para injeção a uma concentração final entre 100 mcg/mL e 200 mcg/mL. Após a preparação da bolsa de infusão, a solução intravenosa deve ser utilizada em temperatura ambiente (15 a 30 ¦C) em até 14 horas. Se não for administrada imediatamente, a solução intravenosa pode ser conservada sob refrigeração (2 a 8¦C) por até 12 horas. Se a solução preparada for refrigerada antes da administração, o tempo limite para o uso da solução intravenosa, incluindo preparação, refrigeração e administração, é de 24 horas. 8. Ao utilizar bomba de infusão com seringa para administrar a droga, a solução reconstituída de XIGRIS será tipicamente diluída com Cloreto de Sódio 0,9% estéril para injeção a uma concentração final entre 100 mcg/mL e 1000 mcg/mL. Quando administrar XIGRIS em baixas concentrações (menos de aproximadamente 200 mcg/mL) em baixas velocidades (menos de aproximadamente 5 mL/h), o equipo de infusão deve ser preenchido, ajustando-se a velocidade de infusão para 5 mL/h por aproximadamente 15 minutos. Após a preparação em seringa, a solução intravenosa deve ser utilizada em temperatura ambiente (15 a 30¦C) dentro de 12 horas. O tempo limite para o uso da solução intravenosa, incluindo preparação e administração, é de 12 horas. 9. XIGRIS deve ser administrado através de um acesso intravenoso exclusivo ou de um lúmen exclusivo de um cateter venoso central multi-lúmen. As +NICAS outras soluções que podem ser administradas pelo mesmo acesso ou lúmem são Cloreto de Sódio 0,9%, Ringer Lactato, Soluções de Dextrose ou misturas de Dextrose e Salina. 10. Evitar a exposição das soluções de XIGRIS ao calor e/ou luz solar direta. Não foram observadas incompatibilidades entre XIGRIS e frascos de infusão de vidro ou bolsas de infusão e seringas feitas de polivinilcloreto, polietileno, polipropileno ou poliolefina.

Uso em idosos, crianças e em outros grupos de risco

USO PEDIATRICO - EXPERIÊNCIAS EM CRIANÇAS E ADOLESCENTES MENORES DE 18 ANOS SÃO LIMITADAS. APARENTEMENTE NÃO É EXIGIDO O AJUSTE DE DOSE. USO GERIATRICO - EM ESTUDOS CLÍNICOS AVALIANDO 1821 PACIENTES COM SEPSE GRAVE, APROXIMADAMENTE 50% DOS PACIENTES TINHAM 65 ANOS DE IDADE OU MAIS. NÃO FORAM OBSERVADAS DIFERENÇAS NA SEGURANÇA OU EFICACIA ENTRE ESSES PACIENTES E PACIENTES MAIS JOVENS. DOENÇA RENAL EM FASE FINAL - EM PACIENTES ADULTOS COM DOENÇA RENAL EM FASE FINAL, NÃO FORAM DETECTADAS DIFERENÇAS CLINICAMENTE SIGNIFICANTES NA DEPURAÇÃO PLASMATICA DE XIGRIS, INDICANDO QUE O AJUSTE DE DOSE NÃO É NECESSARIO.

Armazenagem

Cuidados de armazenamento: Antes da reconstituição - O frasco de XIGRIS deve ser mantido sob refrigeração (2º a 8ºC), mas não no congelador. Manter o frasco no cartucho até o momento do uso para protegê-lo da luz. Após a reconstituição: Os frascos de XIGRIS devem ser conservados em temperatura ambiente controlada (15º a 30ºC) e usados dentro de 3 horas. Evitar a exposição das soluções de XIGRIS ao calor e/ou luz solar direta. Prazo de validade: NUNCA USE QUALQUER MEDICAMENTO COM O PRAZO DE VALIDADE VENCIDO. O prazo de validade do produto é de 3 anos e a data de validade está impressa no rótulo e cartucho.

Dizeres legais

Registro M.S.: 1.1260.0075.001-3 Registro M.S.: 1.1260.0075.002-1 Farmacêutico(a) responsável: Dalton Nivoloni - CRF/SP-11422 Fabricado por: DSM Pharmaceuticals, Inc., Greenville-NC, Estados Unidos. Embalado por: Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH e Co. KG - Giessen, Alemanha. Distribuído por: Eli Lilly do Brasil Ltda - Av. Morumbi, 8264 - Brooklin - São Paulo - SP - CNPJ: 43940618/0001-44 Lilly SAC: 0800-7010444

260.0075.002-1 Farmacêutico(a) responsável: Dalton Nivoloni - CRF/SP-11422 Fabricado por: DSM Pharmaceuticals, Inc., Greenville-NC, Estados Unidos. Embalado por: Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH e Co. KG - Giessen, Alemanha. Distribuído por: Eli Lilly do Brasil Ltda - Av. Morumbi, 8264 - Brooklin - São Paulo - SP - CNPJ: 43940618/0001-44 Lilly SAC: 0800-7010444